51吃瓜-线路一

51吃瓜-线路一近年来，哮喘的发病率较以往有上升趋势。和以往大家所认知的哮喘幼年发病的特征有所不同，成年后发病的哮喘患者越来越多。除了非典型哮喘，如咳嗽变异性哮喘或胸闷变异性哮喘，哮喘按病情严重程度可分为轻度、中度和重度哮喘。

与其他生物靶向药相比较，TSLP单抗作用于哮喘免疫应答通路的最上游。TSLP由上皮组织释放，上皮组织相当于2型炎症的“前哨”，TSLP的阻断将即将发生的免疫激活扼杀在了萌芽中。代表性的药物特泽鲁单抗（Tezepelumab）在2021年FDA获批哮喘适应症，目前国内尚未获批。

IL-4/IL-13不作用于EOS，但是作用同样不可忽视。重度哮喘不能控制的原因除了反复的气道炎症以外，很多患者发生了气道重塑，正常的气道平滑肌过度增生，造成气道的狭窄和痉挛；另有部分患者气道分泌物显著增加，但痰液咳不出，有明显的窒息感，临床研究表明一些致死性哮喘往往也和气道黏液高分泌，黏液痰栓阻塞有关。而这一切与IL-4和IL-13有密不可分的关系。

现已上市的生物靶向药有免疫球蛋白E（IgE）单抗，白介素5（IL-5）单抗，白介素5受体（IL-5R）单抗，白介素4（IL-4）/白介素13（IL-13）单抗，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单抗。还有部分生物靶向药在临床研究阶段，如IL-33单抗，IL-25单抗，JAK抑制剂等。

在2022年发布的中国 C⁃Biopred重度哮喘登记研究中显示，我国重度哮喘中EOS升高的哮喘高达 78.6%。目前国内有2021年上市的IL-5单抗美泊利珠单抗（Mepolizumab），靶向IL-5R的本瑞利珠单抗（Benralizumab）也预计将在2024年年底上市。 IL-5和IL-5R单抗可直接抑制哮喘发病的核心细胞EOS的产生，尤其是IL-5R单抗可以将血EOS降到0。

全球数据已显示IL-5/IL-5R单抗的显著临床疗效，目前国内使用的患者虽然还不多，但无论对临床医生还是哮喘患者来说，都是振奋人心的好消息。

从另一个视角来看，哮喘可能是机体免疫应答在气道的一种表现，人体是一个有机的整体，很多我们过去认为“不相干”的疾病，却有着本质的相似。哮喘患者往往合并过敏性鼻炎，哮喘合并特应性皮炎的患者，在使用生物靶向药后取得更优的疗效等等。

哮喘的药物治疗以吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂（ICS/LABA）为主，大部分哮喘患者在规律用药后能得到病情控制，但仍有部分重度哮喘患者，即使使用高剂量的ICS/LABA仍不能控制。随着哮喘的发病机制研究的深入，针对哮喘炎症通路关键靶点的药物研发取得了长足的进步。

TSLP单抗不同于其他生物靶向药的作用机制，不受限于哮喘的类型和炎症因子的水平，对嗜酸粒细胞哮喘或非嗜酸粒细胞哮喘都有显著的疗效。目前，国内有许多TSLP单抗的药物临床试验正在如火如荼地进行中，未来可期。

生物靶向药作用于哮喘免疫应答通路，通过抑制炎症因子的释放，控制哮喘持续的慢性气道炎症，从而也逆转了相继出现的气道高反应性和气道重塑的病理生理过程。

哮喘的发病机制是由于接触外来的致敏源，引起一系列炎症细胞，如肥大细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等释放各种炎症因子，造成气道炎症，气道高反应性和气道重塑。

当机体接触过敏原后，免疫应答启动，促使B细胞分泌IgE，IgE单抗可与IgE特异性结合，降低游离IgE的水平，抑制IgE与效应细胞结合，从而减少炎症细胞的激活和炎症介质的释放。因此，IgE单抗可用于IgE水平升高的哮喘患者，上市至今的临床实践经验也证明了IgE单抗在中重度过敏性哮喘患者的治疗中，获得了显著的疗效，减少哮喘急性发作，改善患者肺功能和生活质量。

当前，生物靶向药的适用范围已经逐渐拓展到一些有哮喘特征的慢性阻塞性肺病的人群中，在其他呼吸系统疾病中也有获批或在进行临床研究中。

现有的生物靶向药，无疑为重度哮喘患者带来了福音。对以往使用中高剂量的ICS/LABA仍不能控制，常常反复急性发作的患者，在没有生物靶向药这一有力武器的年代，静脉或口服激素治疗可能是临床医生的终极法宝。

与现有的ICS/LABA作用于已有的哮喘症状不同，生物靶向药精准作用于哮喘免疫应答的起始阶段，以一种高效的方式从本质上逆转哮喘的发病。

临床有效性和安全性是药物上市前研究的重点，上述生物靶向药的研究数据都提示了减少吸入糖皮质激素的用量，无需依赖口服糖皮质激素的作用，减少急性发作，改善生活质量；与激素使用相比较，生物靶向药不良反应少，几乎鲜有安全性的问题。

IL-4和IL-13也是2型炎症的关键细胞因子，因IL-4和IL-13共用受体亚单位和信号分子，所以是个双重作用靶点。作用于IL-4的单抗可同时阻断IL-4和IL-13的信号通路。代表药物有度普利尤单抗（Dupilumab），是 IL⁃4 受体 α 亚基的单抗，在2020年国内获批上市的适应症是特应性皮炎，在2023年新获批重度哮喘适应症。

越来越多的临床有效率，让我们对生物靶向药充满了信心，通过更多的真实世界的研究探索，必然会实现生物靶向药治疗关口的前移，让哮喘人群中占比更多的轻、中度哮喘患者获益，也许有一天可以实现不再需要使用让人“望而却步”激素治疗。